维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin，EV）是一种靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC），用于治疗尿路上皮癌。Nectin-4在皮肤和附件结构中固有表达。由于皮肤附件癌的治疗选择有限，研究人员试图评估附件癌和良性附件肿瘤中的Nectin-4表达，以确定可能接受EV靶向治疗的肿瘤。对 8 例皮脂腺癌（7 例眼周转移和 1 例淋巴结转移）、8 例指趾乳头状腺癌、7 例鳞状小汗腺导管癌、8 例毛孔瘤、8 例外毛根鞘瘤和 7 例皮脂腺瘤进行抗Nectin-4抗体的免疫组织化学染色。计算Nectin-4表达的H分数。良性附件肿瘤的平均（±SD）Nectin-4 H评分（142.6±39.1）显著低于附件癌（198±90.8；p = 0.006）。Nectin-4在 91%（21/23）的附件癌中表达。皮脂腺癌经常表现出Nectin-4的高表达（88%[7/8]），平均（±SD）H评分（258.1±58.4）显著高于指趾乳头状腺癌（197.5±52.5；p = 0.035）和鳞状小汗腺导管癌（131.4±114.1；p = 0.031）。皮脂腺癌的H分数也显著高于皮脂腺瘤（186.4±25.0；p = 0.013）。部分皮肤附件癌（尤其是皮脂腺癌）中Nectin-4表达增加，表明EV是这些肿瘤的潜在治疗选择。

背 景

皮肤附件癌是一种异质性的罕见恶性肿瘤，表现为向毛囊皮脂腺单位或汗腺（小汗腺或大汗腺）的形态分化。它们通常具有局部侵袭性，并可转移。尽管它们具有潜在的侵袭性临床行为，但皮肤附件癌的治疗选择往往有限。例如，皮脂腺癌，通常出现眼周（眼睑，有时出现在结膜），在美国和西方国家是继基底细胞癌和鳞状细胞癌之后的第三常见的眼睑癌；在一些亚洲国家是最常见的恶性肿瘤，据报道局部或远端转移率从 2.4%-12.0% 不等。手术切除并控制术中切缘仍然是治疗局部皮脂腺癌的主要方法。尽管提出了其它治疗晚期皮脂腺癌的方法，如辅助放疗、全身化疗和免疫治疗，但有效性数据很少，并且尚未得到充分验证。此外，靶向治疗对局部晚期或转移性皮脂腺癌的作用尚不清楚。

Nectin-4，又称脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白-4，是Nectin细胞粘附分子家族的一个成员，参与各种细胞功能，包括细胞粘附、迁移和极化。Nectin-4最初被认为主要在胎盘表达，但最近的研究表明，它是天生表达。尽管微弱，但仍在某些成人人体组织中表达，包括膀胱的尿路上皮，唾液腺，食道的鳞状粘膜和表皮及附件结构。Nectin-4在某些癌症患者中表达上调，如尿路上皮癌、乳腺癌和胰腺癌，其过表达与肿瘤进展和临床预后差相关。因此，近年来，Nectin-4已被用作癌症治疗的潜在靶点。

EV是一种靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC），最初被发现在人乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌和肺癌的异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性。2019年，美国食品和药物管理局批准EV用于治疗既往接受免疫检查点抑制剂和含铂化疗的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌。有几项临床试验（例如EV-202[NCT04225117]）正在评估EV对除尿路上皮癌以外的实体肿瘤的疗效。最近的研究表明，Nectin-4在某些皮肤肿瘤中也高表达，如黑色素瘤、鳞状细胞癌和乳房外Paget病，提示可在这些疾病中应用EV作为靶向治疗。

鉴于对Nectin-4在各种附件肿瘤中表达的了解有限，因此，在这项回顾性初步研究中，研究人员在一系列附件肿瘤中使用免疫组化检测了Nectin-4的表达特征。由于Nectin-4在表皮、外分泌腺导管和毛囊皮脂腺单位中的固有表达，研究人员选择比较皮脂腺癌和具有鳞状和/或外分泌特征的病变，以确认可接受EV靶向治疗的附件癌。

研究方法

研究人员回顾了得克萨斯大学安德森癌症中心病理数据库中毛囊皮脂腺单位或汗腺来源的良性和恶性附件肿瘤病例。排除了携带已知潜在胚系突变的患者的附件肿瘤病例，如Muir-Torre综合征或Lynch综合征或Cowden综合征。病变小于1 mm的病例也被排除在外，以防止假阴性的免疫组化结果。共有 46 例附件肿瘤（23 例良性和 23 例附件癌），包括 7 例皮脂腺腺瘤，8 例孔瘤，8 例毛膜瘤，8 例指趾乳头状腺癌，7 例鳞状小汗腺导管癌和 8 例低分化皮脂腺癌（7 例眼周和 1 例淋巴结转移），包括在这项研究。本研究不包括皮脂腺瘤。

用H评分的半定量方法评估染色组织切片中Nectin-4的表达水平。Nectin-4的表达强度从0-3+分级（0，未表达；1+，弱阳性；2+，中等阳性；3+，强阳性），以表皮作为内对照，其基线表达强度设置为1+到2+。H分数由Nectin-4阳性细胞的百分比乘以染色强度计算，总分数从 0-300 不等（低，20-99；中，100-199；高，200-300）。

研究结果

研究人员从 45 例患者（29 例男性和 16 例女性）中选择了 46 例附件肿瘤，平均年龄 66 岁（范围 32-88 岁）。表1总结了相关的临床特征，包括每种肿瘤类型的男女比例和解剖部位。

表1

表2

图1

总体而言，良性附件肿瘤的Nectin-4平均（±SD）H评分（142.6±39.1）明显低于附件癌（198.5±90.8；p=0.006）（表2；图2）。在良性附件肿瘤中，皮脂腺瘤最常表现为Nectin-4的高表达（43% [3/7]），平均（±SD）H评分为 186.4±25.0（表1）。毛孔瘤和毛乳头瘤的Nectin-4始终呈低至中表达，平均（±SD）H评分分别为 123.1±30.8 和 123.8±23.9（表1）。皮脂腺瘤和毛孔瘤（p = 0.002）和外毛根鞘瘤（p < 0.001）之间Nectin-4表达的平均H评分差异有统计学意义（表2）。

图2

研究人员观察到，在大多数附件癌中，Nectin-4的细胞质/膜性表达（91%[21/23]）（表2）。皮脂腺癌和指趾乳头状腺癌的Nectin-4始终呈中高表达，而鳞状小汗腺导管癌的Nectin-4从阴性到高表达不等（表1；图3）。在恶性附件肿瘤中，最常在皮脂腺癌中观察到Nectin-4高表达（88% [7/8]），平均（±SD）H评分最高，为 258.1±58.4（表1）。该评分明显高于指趾乳头状腺癌（197.5±52.5；p = 0.035）和鳞状小汗腺导管癌（131.4±1114.1；p = 0.031）的平均（±SD）H评分（图4）。皮脂腺癌的Nectin-4 H评分也明显高于皮脂腺瘤（p = 0.013）（图5）。

图3

图4

图5

讨 论

研究人员发现Nectin-4在各种类型的附件癌中都有高表达，特别是在皮脂腺癌中的表达高于皮脂腺腺瘤或其它类型的附件癌。先前的研究报道了Nectin-4在黑色素瘤、鳞状细胞癌和乳腺外Paget病中高表达。最近有报道显示，Nectin-4在皮脂腺癌和汗腺癌中经常表达（他们的研究包括 14 例皮脂腺癌和 18 例汗腺癌）。该报告显示，在皮脂腺癌中，Nectin-4表达的平均H评分为 259.4，在汗腺癌中为 253.1。本文研究结果与这些结果一致，特别是关于皮脂腺癌。皮脂腺癌组的平均H评分为 258.1，这与他们的研究中观察到的几乎相同。研究人员进一步记录了Nectin-4在另外两种罕见类型的皮肤附件癌中的表达：指趾乳头状腺癌和鳞状小汗腺导管癌。在本文研究中，这两种附件癌中Nectin-4的表达水平似乎明显低于皮脂腺癌。需要进一步的、更大的队列研究来确定某些特定类型的附件癌患者，如皮脂腺癌，是否可能从EV治疗中获益。

值得注意的是，根据免疫组化研究显示，皮脂腺瘤和皮脂腺癌在Nectin-4的表达水平上存在显著差异。大多数先前研究的Nectin-4免疫组化表达主要集中在恶性肿瘤上。此外，之前的一项研究没有纳入良性附件肿瘤，这排除了附件癌与良性附件癌的直接比较。本文研究结果表明，Nectin-4可能在皮脂腺肿瘤的进展中发挥作用，和之前报道的其它类型的非皮肤癌一致（如胰腺癌、食管癌）。在本文研究中，毛孔瘤和外毛根鞘瘤大多表达Nectin-4。它们对应的恶性肿瘤（分别为毛孔癌和外毛根鞘癌）是否有更高水平的Nectin-4表达需要进一步研究。

Nectin-4在肿瘤发生中的作用及其在癌细胞中过表达的分子机制尚不完全清楚。Nectin-4可以与表皮生长因子受体结合并调节其二聚体，这是其激活的关键。Nectin-4甚至可以与受体酪氨酸激酶相互作用，促进细胞迁移、增殖和存活。在上皮来源的癌症和黑色素瘤中，PI3K/Akt通路似乎是被Nectin-4激活的一个通路。已知通过Akt磷酸化上调该通路可增加肿瘤的增殖和生长，并防止细胞凋亡。最近，研究人员在一名肺鳞状细胞癌患者中发现了一种新的NECTIN4::NTRK1融合，这引入了Nectin-4介导肿瘤增殖的另一种机制，有待进一步研究。

本研究的局限性包括：样本量小，活检标本的肿瘤体积小，以及缺乏皮肤附件来源的其它肿瘤类型患者。鉴于皮肤附件结构中固有Nectin-4表达，包括小汗腺/大汗腺，皮脂腺，和内外根鞘和毛囊基质，由这些结构引起的肿瘤应该在一定程度上表达Nectin-4，如果没有超出它们的起源细胞。因此，需要纳入了更多附件肿瘤的更大队列研究，包括良性肿瘤（如汗腺瘤、毛囊瘤）和恶性肿瘤（如汗腺癌、毛孔癌、外毛根鞘癌、内分泌粘液产生汗腺癌、恶性增殖毛根鞘瘤），不仅可以验证本文发现，而且可以识别更多可获益EV靶向治疗的皮肤附件癌。此外，下一步将是在分子水平上研究Nectin-4在皮脂腺癌发病机制中的作用，以优化基于EV的治疗。一个合理的探索方式是利用RNA测序来识别附件癌中潜在的Nectin-4融合伴侣基因，即受体酪氨酸激酶。

总之，本文证明了Nectin-4在皮肤附件癌的一个亚型中高水平表达，特别是皮脂腺癌。EV可能是一部分晚期附件癌患者的一种潜在治疗选择。

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参考文献：

Cho WC, Saade R, Nagarajan P, Aung PP, Milton DR, Marques-Piubelli ML, Hudgens C, Ledesma D, Nelson K, Ivan D, Zhang M, Torres-Cabala CA, Campbell M, Alhalabi O, Prieto VG, Wistuba II, Esmaeli B, Curry JL. Nectin-4 expression in a subset of cutaneous adnexal carcinomas: A potential target for therapy with enfortumab vedotin. J Cutan Pathol. 2024 Jan 10. doi: 10.1111/cup.14579. Epub ahead of print. PMID: 38200650.